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MTHFR - Mutazione C677T

 
Vie metaboliche dell'omocisteina
Vie metaboliche dell'omocisteina

La metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilen-tetraidrofolato (THF) in 5 metil-THF, la più abbondante forma circolante di acido folico, che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina, reazione (catalizzata dalla metionina sintasi) per cui è necessaria la vitamina B12.
Come si vede dallo schema l'omocisteina è un vero e proprio crocevia metabolico. In particolare, il metabolismo della omocisteina lega il ciclo della metionina a quello dell'acido folico (in cui interviene come cofattore la vitamina B2 riboflavina) ed inoltre l'Hcy può essere metabolizzata attraverso un'altra via (transulfurazione) in cui interviene l'enzima cistationina beta sintasi, che richiede come cofattore la vitamina B6 (piridossal fosfato).
Molti fattori genetici e acquisiti possono indurre iperomocisteinemia, ad es:
- dieta (ridotto apporto di folati e vitamina B12)
- abitudini di vita (fumo, alcol, etc)
- malattie (disfunzioni di fegato e reni, AR, psoriasi, disordini endocrini, malattie intestinali)
- farmaci (levodopa, antiepilettici - AV, CBZ, fenitoina - , farmaci ipocolesterolemizzanti)
- polimorfismi dei geni codificanti enzimi o proteine coinvolte nel metabolismo della omocisteina

 
La mutazione MTHFR C677T è un polimorfismo comune con una frequenza degli eterozigoti in Europa pari al 30-40% (gli omozigoti 10-15%); è una mutazione puntiforme da citosina (C) a timina (T) in posizione 677 (C677T), che dà origine ad una sostituzione aminoacidica alanina (A) -valina (V) al residuo 223, responsabile della termolabilità dell'enzima e della sua minore attività a cui può conseguire una elevazione lieve-moderata della omocisteina. [Esistono altre, rare mutazioni del gene MTHFR (trasmesse con modalità autosomica recessiva) che possono determinare un grave deficit dell'attività di MTHFR correlato a iperomocisteinemia ed elevatissima incidenza (70%) di complicazioni tromboemboliche]

 

Quando ricercare la mutazione MTFHR C677T

Esiste una mole di articoli che hanno indagato il rapporto fra la mutazione MTHFR C677T e le più svariate condizioni fisio-patologiche.
Solo per citare alcuni esempi si ricorda che, oltre alla iperomocisteinemia (discusso fattore di rischio cardiovascolare), la mutazione MTHFR C677T è stata messa in relazione con
- emicrania con aura, depressione nell'anziano, schizofrenia e infertilità maschile: genotipo TT associato a maggior rischio
- suscettibilità genetica al cancro: genotipo TT associato a ridotto rischio di cancro colorettale e di leucemia linfoblastica acuta nell'adulto
- altri

Come affermato nella review di Schwann B (2001), i polimorfismi del MTHFR influenzano gli effetti di riduzione dell'omocisteina da parte dei folati, e possono modificare la farmacodinamica degli antifolati (es. metotrexate) e di molti altri farmaci il cui metabolismo, i cui effetti biochimici o i cui bersagli richiedono reazioni di metilazione.
A dispetto di questa mole di pubblicazioni, l'utilità della determinazione della mutazione MTHFR C677T a livello del singolo individuo è oggetto di dibattito, sia per la valutazione del rischio cardio- cerebrovascolare, che per la valutazione del rischio di efficacia/tossicità in corso di terapie con farmaci (chemioterapici antineoplastici ed antireumatici come metotrexate e 5 fluorouracile) che agiscono sulle vie metaboliche in cui è coinvolto l'enzima MTHFR.
Si sottolinea in particolare che autorevoli studiosi affermano che non c'è alcun razionale nell'utilizzo del test genetico per MTHFR C677T nello screening genetico della trombofilia.
Il test è richiedibile al Laboratorio di Tossicologia e Diagnostica Avanzata.

Significato clinico del test

Solo negli omozigoti per MTHFR C677T, in cui l'attività enzimatica è pari al 40-60%, si può riscontrare una elevazione significativa dell'omocisteinemia, soprattutto in presenza di bassi livelli di folati. Un supplemento dietetico di folati ed altre vitamine (B6 e B12, cofattori nel metabolismo della metionina) sembra potere prevenire l'iperomocisteinemia (e - forse - le possibili complicanze vascolari).
Dal fatto che aumentati livelli di omocisteina sono stati associati ad un aumentato rischio di trombosi venosa e arteriosa (ictus cerebrale) è derivato l'interesse attorno ai polimorfismi dell'MTHFR che inducono iperomocisteinemia.
Tuttavia l'aumentato rischio di trombosi venosa e arteriosa (ictus cerebrale) è legato agli aumentati livelli di omocisteina e non al /i polimorfismo/i del gene MTHFR.
In conclusione, è dubbio che il polimorfismo genetico dell'MTHFR (MTHFR C677T) possa essere considerato di per se un fattore di rischio per trombosi venosa e/o per trombosi arteriosa e che il polimorfismo genetico MTHFR C677T vada annoverato fra le condizioni trombofiliche.

Bibliografia e link utili

Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences. Schwahn B et al; Am J Pharmacogenomics. 2001;1(3):189-201.
Genetic polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and colorectal cancer and adenoma. Kono S et al, Cancer Sci. 2005 Sep;96(9):535-42
Methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Muntjewerff JW et al, Mol Psychiatry. 2006 Feb;11(2):143-9.
Thrombophilias - practical implications and testing caveats J. Thromb Thrombolysis 2006; 21 (1): 7-15 

5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms and Acute Lymphoblastic Leukemia Risk: A Meta-analysis Pereira, TV et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(10)
Gene polymorphisms and male infertility--a meta-analysis and literature review. Tüttelmann F et al. Reprod Biomed Online. 2007 Dec;15(6):643-58.
Inherited Thrombophilia: key points for genetic counselling Journal of genetic counselling 2007; 16 (3): 261:277
Homocysteine and depression in later life. Almeida OP et al. Arch Gen Psychiatry. 2008 Nov;65(11):1286-94.
Meta- and pooled analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism and colorectal cancer: a HuGE-GSEC review. Taioli E et al, Am J Epidemiol. 2009 Nov 15;170(10):1207-21
MTHFR 677C>T and ACE D/I polymorphisms in migraine: a systematic review and meta-analysis. Schürks M et al. Headache. 2010 Apr;50(4):588-99. Epub 2009 Nov 17. 
http://
www.pharmgkb.org/gene/PA245#tabview=tab3&subtab=33

Ultimo aggiornamento: 03 Luglio 2018